在我们每个人的细胞核里，都驻守着一支被称为“错配修复”（MMR）系统的“基因纠察队”。MLH1、MSH2、MSH6和PMS2这四种错配修复蛋白，就是这支队伍的主力成员。当细胞分裂DNA复制出现“拼写错误”时，它们会两两组合成异二聚体（MLH1与PMS2搭档，MSH2与MSH6搭档，其中MLH1和MSH2分别起主导作用），第一时间发现并修复错误。一旦其中任何一个蛋白功能缺失（即错配修复蛋白功能缺陷，dMMR），错误就会不断累积，最终可能导致微卫星不稳定（MSI）乃至癌症。dMMR可能由错配修复基因的胚系或体细胞突变或者启动子甲基化、BRAF突变导致。也就是说，错配修复基因的改变导致错配修复蛋白表达缺失，然后是微卫星不稳定，最后可能导致肿瘤的发生。Lynch综合征就是一种主要由错配修复基因或EPCAM基因的胚系突变导致的常染色体显性遗传病，这类患者发生结直肠癌、子宫内膜癌、胃癌等肿瘤的风险显著提高。
既然错配修复系统这么重要，那么我们如何才能知道它有没有出问题呢？主要有两种方法，一种是免疫组化（IHC），从蛋白水平检测四种错配修复蛋白有没有缺失，另一种是分子检测，从DNA水平检测错配修复基因有没有改变，微卫星是不是稳定。前者操作简便，被国内外多个指南推荐为常规检测方法，后者结果更准确，需要更高的检测平台。今天我们主要介绍免疫组化。
免疫组化是病理科的常用染色技术，可快速准确评价错配修复蛋白的表达状态，它是用特异性抗体给肿瘤组织“染色”，来检查这四种蛋白是否还在坚守岗位。根据《错配修复蛋白免疫组织化学检测临床病理专家共识（2026版）》，四种错配修复蛋白最好是同步检测。
免疫组化结果如何判读？
免疫组化判读的关键在于观察肿瘤细胞核的着色情况，阳性表达记作“+”，表达缺失记作“-”，如MSH6阳性表达记作MSH6（+），MLH1表达缺失记作MLH1（-）。全部四种蛋白均阳性表达，即为错配修复功能完整（pMMR）；如果某种蛋白在肿瘤细胞核中完全“隐身”（即表达缺失），而肿瘤周围的正常细胞（如淋巴细胞、间质细胞）作为阳性内对照着色正常，就说明该蛋白功能失活，一旦任一蛋白出现缺失，则为错配修复缺陷（dMMR）。
子宫内膜癌错配修复蛋白免疫组化染色结果：图A示MSH6阳性表达；图B示MLH1表达缺失，间质细胞（阳性内对照）着色正常
由于蛋白是“搭档”工作，缺失模式通常成对出现：
MLH1与PMS2同时缺失：最常见模式。多数源于MLH1基因启动子甲基化和/或BRAF V600E的突变，属于散发性肿瘤，如无MLH1甲基化和BRAF突变，建议检测MLH1胚系基因状态。
MSH2与MSH6同时缺失：Lynch综合征可能性大，建议检测MSH2基因状态，如阴性，检测MSH6胚系基因状态。
PMS2或MSH6单独缺失：相对少见，Lynch综合征可能性大，建议检测PMS2、MSH6胚系基因状态。
需要注意的是，判读也存在陷阱，如染色不均、弱阳性、胞浆着色等。部分病例还存在“亚克隆缺失”，即肿瘤内部分区域蛋白丢失、部分区域保留。这些复杂情况都需要结合形态学并建议进行分子检测验证。
检测的深远意义
这项检测的价值远超一张染色切片。首先，它有助于筛查Lynch综合征，识别遗传性癌症高危家族。其次，dMMR是重要的预后指标，这类肿瘤通常预后较好。最重要的是，它可以指导免疫治疗——dMMR肿瘤对传统化疗可能不敏感，但对PD-1/PD-L1抑制剂等免疫治疗有一定疗效，如dMMR结直肠癌患者对5-氟尿嘧啶（5-FU）单药化疗可能耐药，而对PD-1抑制剂如帕博利珠单抗（K药）治疗可能有效。
不可忽视的局限性
IHC也有其局限性。首先，结果判读存在一定主观性，不同病理医师间可能存在差异。其次，少数dMMR肿瘤可能因基因突变导致蛋白结构改变但仍被抗体识别，造成假阴性。再次，约10%-20%的病例IHC与MSI-PCR结果不一致，因此权威指南建议当IHC结果存疑或与临床不符时，应加做分子检测。
总而言之，错配修复功能缺陷可能是肿瘤发生的一个重要原因，错配修复蛋白的免疫组化检测就像是给肿瘤做了一次“修复能力体检”，它用一张切片就可能回答三个问题：第一，肿瘤是不是“天生”就容易长出来的，家人是不是也需要检查一下；第二，这个肿瘤属于好一些的还是坏一些的，预后怎么样？第三，也是最实际的——能不能用免疫治疗。所以这项检测早已不是病理科的一份普通报告，而是连接病理诊断与精准治疗的桥梁，在遗传筛查、预后判断和用药决策中起着不可替代的作用。通过这次科普，大家对错配修复有了一定的了解，接下来就是和医生一起，把该做的检查做好，该做的治疗做到位，有不清楚的地方，随时问医生，一步一步来就好。
作者：病理科 王艳茹
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