我们的身体里，每时每刻都有细胞在分裂。每一次分裂，DNA都要复制一遍。这个工作量很大，偶尔会出错，就像打字快了难免按错键。好在细胞里自带了一套“文字校对系统”，由MLH1、MSH2、MSH6和PMS2四个“校对员”组成，它们的任务就是找到复制时出现的错误并改正。但有些人因为遗传或者后天原因，这四个“校对员”出了问题，要么人手不够，要么干脆不干活。复制错误没人管，日积月累，尤其在DNA上一些叫“微卫星”的区域（可以理解为基因组里反复出现的小段落），错误越攒越多，长度变得乱七八糟。这种状态，医学上就叫“微卫星不稳定”。

    微卫星不稳定本身不是病，但它是很多癌症的“报警器”。要检测这个“报警器”有没有响，病理科主要有两种方法：免疫组化法和分子检测。两者分工不同，又互相补充。免疫组化法，用的是抗原和抗体特异性结合的原理。病理科医生把手术或活检取到的肿瘤组织做成切片，然后滴加四种特制的抗体，分别去识别那四个“校对员”蛋白（MLH1、MSH2、MSH6和PMS2）。经过一系列反应后，在显微镜下观察：如果肿瘤细胞核里出现了棕黄色，说明对应的“校对员”还在岗；如果没颜色，而旁边正常的细胞（比如间质细胞或淋巴细胞）却有颜色，就说明这个“校对员”缺席了。四个都在，报告为“错配修复功能完整”，相当于微卫星稳定；只要有任何一个缺席，就是“错配修复功能缺陷”，相当于微卫星不稳定。免疫组化法的好处是大多数医院病理科都能做、费用不高，而且能直接看出具体哪个蛋白缺失了。缺点是少数情况下组织处理不当可能影响染色结果，另外极个别功能缺陷的病例，蛋白可能依然显示阳性，存在假阴性的可能。分子检测，用的是聚合酶链式反应技术。它不关心蛋白在不在，而是直接在DNA层面上测量。具体来说，就是选好几个固定的微卫星位点，分别从肿瘤组织和患者自己的正常组织里提取DNA，然后扩增这些位点，比较两者的片段长度。如果长度一致，就是稳定；如果长度不一样，就是不稳定。分子检测的优点是不靠看颜色判断，数据客观；缺点是设备要求高、成本也高，而且它只能告诉你是“稳定”还是“不稳定”，不能告诉你具体哪个“校对员”出了问题。

    两种方法在实际工作中是搭配使用的。通常先用免疫组化法做一线筛查，又快又便宜。但如果免疫组化结果模棱两可、不好判读，或者临床高度怀疑但免疫组化显示正常，就需要用分子检测来复核验证。反过来，免疫组化查出来有蛋白缺失，尤其是MLH1缺失时，还要进一步做分子层面的检测（比如BRAF基因突变和MLH1启动子甲基化），来判断这个缺失是后天发生的（散发性肿瘤）还是遗传导致的（林奇综合征）。如果发现是MSH2、MSH6或PMS2缺失，则更要警惕遗传的可能，需要建议患者做胚系基因检测和遗传咨询。可以说，免疫组化负责“找人”——看哪个蛋白缺席了；分子检测负责“定位”——在基因层面确认异常，两者结合起来，才能把微卫星不稳定的情况摸清楚，给临床和患者一个可靠的结论。

    那么，查出这个“报警器”响了，对患者到底意味着什么？目前研究最多、应用最成熟的是结直肠癌、子宫内膜癌和胃癌。大约6%到13%的结直肠癌患者是微卫星高度不稳定，这个检测能筛查林奇综合征、判断预后指导化疗，还能预测免疫治疗效果——晚期患者用免疫治疗比化疗效果好得多，进展风险下降约72%。子宫内膜癌里微卫星高度不稳定的比例更高，约17%到33%，胃癌约9%到22%，这些患者用免疫治疗进展风险分别下降约66%和57%。更重要的是，微卫星不稳定推动了一种新理念：治疗不只看“什么癌”，更看“带什么标记”。2017年起，不管肿瘤长在哪个器官，只要是微卫星高度不稳定的实体瘤，都有机会用上相应的免疫药物。除了前面提到的几种癌，前列腺癌、尿路上皮癌、乳腺癌、胰腺癌等也能检出，所有癌症患者中大约5%有这个特征。

    微卫星不稳定检测从最初用于结直肠癌预后判断，到遗传筛查，再到精准治疗和泛癌种用药依据，作用范围越扩越宽。对患者来说，这个检测不需要额外受罪，用手术或活检取到的组织就能做。如果结果阳性，医生会根据具体情况判断意味着什么——是需要调整化疗方案，还是有可能用免疫治疗，还是需要提醒家人做遗传筛查。而所有这些判断的基础，都离不开病理科对免疫组化和分子检测这两项技术的规范操作和准确判读。读懂癌细胞里“校对员”的状态，有时就能为治疗打开一扇新的窗。                                                                                                                                           作者： 病理科 刘蓉